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Hua Medicine Presents First Public Academic Report on Phase III Registration Trial Results of its Global First-in-Class Drug
November 25, 2019, Shanghai
Translation to come
11月22日，在2019CDS大會（中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第二十三次全國學(xué)術(shù)會議）上，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員、南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任朱大龍教授，首次在大會舉辦的糖尿病治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研討會上公開報告華領(lǐng)醫(yī)藥在研全球首創(chuàng)新藥——雙重機(jī)制葡萄糖激酶激活劑（GKA）Dorzagliatin在未用藥2型糖尿病患者中開展的單藥治療III期注冊臨床研究（HMM0301）結(jié)果。
在隨后華領(lǐng)醫(yī)藥專題報告會上，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會前主任委員、中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科代謝中心前主任楊文英教授和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會副主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授也進(jìn)一步闡述了葡萄糖激酶（GK）在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用和葡萄糖激酶激活劑（GKA）最新研究數(shù)據(jù)及進(jìn)展。
III期注冊臨床研究結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異
在大會舉辦的糖尿病治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)專題研討上，301項目首席研究者朱大龍教授發(fā)表了題為《全球首創(chuàng)抗糖尿病治療新藥葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin Ⅱ、III期臨床研究》的報告，他明確指出：
中國首發(fā)、全球首創(chuàng)的雙重機(jī)制葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin，基于葡萄糖激酶作為血糖傳感器，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮核心作用的全球領(lǐng)先科學(xué)概念而開發(fā)，具有：
●改善2型糖尿病患者損傷的GK功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力
●II期研究中降糖效果明確，胰島功能顯著改善
●III期注冊單藥治療臨床研究24周核心數(shù)據(jù)結(jié)果，達(dá)到研究主要療效終點(diǎn)，安全性好
數(shù)據(jù)顯示：Dorzagliatin治療24周后糖化血紅蛋白相對基線降低1.07%，藥效顯著優(yōu)于安慰劑(p<0.0001)；同時，Dorzagliatin 安全耐受性好，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，低血糖發(fā)生率低于1%，且未出現(xiàn)以往糖尿病新藥臨床試驗中常見的嚴(yán)重低血糖事件，穩(wěn)態(tài)血糖達(dá)標(biāo)率為45%。
朱大龍教授介紹，24周的其他研究結(jié)果分析正在進(jìn)行中，28周延長治療的安全性研究仍在進(jìn)展中。此外，針對二甲雙胍治療無效的2型糖尿病患者受試者，Dorzagliatin+二甲雙胍聯(lián)合用藥III期注冊臨床研究（HMM0302）也正在進(jìn)行中，共納入766例受試者，由楊文英教授領(lǐng)銜研究。
Dorzagliatin是一款"聰明"的葡萄糖激酶激活劑
在全球范圍內(nèi)，Dorzagliatin是唯一一款已進(jìn)入III期臨床研究的GKA。為什么華領(lǐng)醫(yī)藥會有如此優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，又為什么可以領(lǐng)先全球開展GKA驗證性臨床研究呢？在隨后舉行的華領(lǐng)醫(yī)藥專題會議上，李小英教授詳細(xì)闡述了GK在人體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的核心作用。
李小英教授認(rèn)為，Dorzagliatin是一個非常"聰明"的GKA，可以在"需要"的時候激活GK的"傳感器"功能——不是簡單地降低血糖，更是要提高胰島功能，把血糖控制在穩(wěn)態(tài)范圍，避免低血糖的發(fā)生。"Dorzagliatin之所以聰明，在血糖升高、也就是'需要時' 調(diào)控胰島素、GLP-1及時分泌，達(dá)到降低血糖的目的。當(dāng)血糖正常了，不需要了，就不激活葡萄糖激酶，達(dá)到穩(wěn)糖目的。" 他解釋說。
人體血糖調(diào)控是一個高度智能化的穩(wěn)態(tài)調(diào)控體系，葡萄糖不僅是大腦的主要能量來源，還是調(diào)控人體血糖穩(wěn)態(tài)的“總司令”， GK可以感知葡萄糖的濃度，充當(dāng)著人體血糖穩(wěn)態(tài)“傳感器”的功能，把人體血糖控制在4-6.5 mM 的穩(wěn)態(tài)區(qū)間內(nèi)：根據(jù)血糖的微小變化，當(dāng)血糖濃度高于5.5 mM時，指揮胰島β細(xì)胞分泌胰島素來降糖；當(dāng)血糖濃度低于4.0mM時，胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素來升糖。當(dāng)餐后血糖升高時，葡萄糖被轉(zhuǎn)化為肝糖原儲存在肝臟、肌肉和脂肪組織中，在空腹和饑餓條件下，肝糖原分解成葡萄糖。這種調(diào)控機(jī)制既保證了日常生理活動，尤其是大腦的能量供給，又使人體血糖處于穩(wěn)定狀態(tài)。
葡萄糖激酶激活劑人體恒糖器作用原理
2型糖尿病患者的病因就出在GK功能受損——GK表達(dá)水平嚴(yán)重降低，葡萄糖敏感性的喪失，人體無法及時感知血糖變化。2型糖尿病患者的GK表達(dá)僅有正常人的20%～40%，控糖激素的分泌時間也嚴(yán)重滯后正常值，因此出現(xiàn)了餐后高血糖、饑餓時低血糖的現(xiàn)象。
現(xiàn)有藥物基本上是針對血糖達(dá)到短時降糖目的，不能修復(fù)“葡萄糖敏感性降低”這一核心病根，因此，不能有效控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致其成為一種漸進(jìn)性、胰島功能退變性慢性疾病。
華領(lǐng)醫(yī)藥的臨床和基礎(chǔ)研究表明，在糖尿病大鼠中，Dorzagliatin能顯著提高胰島素分泌細(xì)胞的數(shù)量，恢復(fù)肝臟GK的表達(dá)至將近正常水平的80%。Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究也表明，Dorzagliatin能夠有效改善GK的功能，雙重作用于胰島和肝臟，改善胰島早相分泌，提高人體對葡萄糖的敏感性，改善肝臟胰島素抵抗，達(dá)到治病于根的目的。
Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗奠定堅實基礎(chǔ)
在華領(lǐng)醫(yī)藥專題會議上，朱大龍教授也回顧了在研Dorzagliatin從Ⅰ期到Ⅲ期的臨床研發(fā)全程，2013年以來，華領(lǐng)醫(yī)藥完成了4個臨床Ⅰ期和臨床Ⅱ期的POC試驗，并正在進(jìn)行兩個Ⅲ期注冊臨床試驗。
在4個Ⅰ期臨床試驗中，2型糖尿病患者的24小時血糖得到有效控制，餐后和空腹血糖明顯降低，能夠有效改善胰島素早相分泌，降低胰島素抵抗，同時具有優(yōu)異的人體藥代動力學(xué)和酶動力學(xué)特征以及良好的安全性。
Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果則發(fā)表在國際權(quán)威雜志《柳葉刀：糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》上，這也是該刊物首次發(fā)布來自中國的2型糖尿病原創(chuàng)新藥臨床研究成果。
研究顯示：經(jīng)過12周治療以后，Dorzagliatin顯著降低糖化血糖蛋白達(dá)到1.12%，50 mg 和75 mg BID組中滿足復(fù)合終點(diǎn)的患者比例顯著高于安慰劑組（p值均<0.05），無明顯體重增加和嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生的血糖達(dá)標(biāo)率。Dorzagliatin還具有明顯的持續(xù)療效性，停藥一周后，葡萄糖處置指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)仍然顯著改善。
全球首創(chuàng)新藥創(chuàng)造中國里程碑
作為302項目的首席研究者和華領(lǐng)醫(yī)藥專題會議主持人，楊文英教授也對Dorzagliatin的臨床表現(xiàn)給予了高度評價。她認(rèn)為，Dorzagliatin的創(chuàng)新性體現(xiàn)在了兩個方面。
首先，從作用機(jī)理上，Dorzagliatin有效改善了2型糖尿病患者受損的葡萄糖敏感性，并明顯改善了患者血糖處置能力。一方面，提高了胰島β細(xì)胞對葡萄糖刺激的敏感性和對葡萄糖信號的應(yīng)答能力，在餐后血糖升高后，修復(fù)了延遲的胰島素釋放，在β細(xì)胞的功能上起到了“信號快傳”、“早相分泌改善”的作用；同樣的原理，Dorzagliatin改善了腸道內(nèi)胰島L細(xì)胞刺激分泌GLP-1的過程。另一方面，GK的敏感性被激活后，也提高了肝糖原合成的效率，在血糖升高后，肝臟、肌肉和脂肪的葡萄糖攝取及儲存能力大大提高。
其次，在研Dorzagliatin是真正意義上由中國完全自主研發(fā)的全球首創(chuàng)新藥。楊文英教授介紹說，華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO陳力博士從擔(dān)任羅氏中國研發(fā)中心首席科學(xué)官時就開始第四代GKA候選化合物研究工作。2011年創(chuàng)辦華領(lǐng)醫(yī)藥后，又繼續(xù)研究第四代GKA產(chǎn)品的基礎(chǔ)和臨床研發(fā)，使Dorzagliatin從臨床前試驗一直走到Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，歷經(jīng)了近十年的時間，整個過程都是在中國完成的。
楊文英教授也表示，在301項目優(yōu)異表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，她非常期待Dorzagliatin與二甲雙胍聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)的結(jié)果，作為302項目的首席研究者，她說：“明年，我會在這里匯報302項目的研究數(shù)據(jù)?！?/p>
最后，楊文英教授動情地表示，她感覺非常驕傲和自豪，她還號召現(xiàn)場與會人員對陳力博士和華領(lǐng)醫(yī)藥團(tuán)隊的努力付出給予掌聲并表示感謝："從第四代GKA化合物發(fā)現(xiàn)到未來的產(chǎn)品上市，Dorzagliatin都是由中國人自己完成的。我們期待有更多中國的新藥，有更多像華領(lǐng)一樣的優(yōu)秀企業(yè)在中國誕生。"
關(guān)于Dorzagliatin
Dorzagliatin是全球首創(chuàng)雙作用的葡萄糖激酶激活劑，旨在通過恢復(fù)2型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)來控制糖尿病漸進(jìn)性退變性疾病發(fā)展。通過修復(fù)葡萄糖激酶的葡萄糖傳感器功能的缺陷, dorzagliatin具有恢復(fù)2型糖尿病患者受損的血糖穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的潛力，可作為治療該疾病的一線護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)，或作為與目前批準(zhǔn)的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用的基礎(chǔ)治療。
關(guān)于華領(lǐng)
華領(lǐng)醫(yī)藥是一家立足中國，針對全球糖尿病患者尚未滿足的臨床需求，研發(fā)全球原創(chuàng)新藥的生物技術(shù)公司。華領(lǐng)醫(yī)藥匯聚全球高端人才和科技資源，以國際頂級生物醫(yī)藥投資團(tuán)隊為依托，成功實現(xiàn)了全球首創(chuàng)糖尿病新藥dorzagliatin在中國完成藥品可開發(fā)性臨床驗證，率先進(jìn)入注冊性臨床試驗階段。目前公司已在中國開展2個III期臨床試驗以及在美國進(jìn)行2個I期試驗治療成人2型糖尿病。公司將啟動藥品生命周期管理相關(guān)臨床試驗，并拓展糖尿病個性化治療和管理的先進(jìn)理念，聯(lián)合中國和美國糖尿病領(lǐng)域?qū)＜?，實現(xiàn)對糖尿病和代謝性疾病及其并發(fā)癥的有效控制。
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