mGluR5
mGluR5 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑
來源: PDB ID： 5CGD
代謝型谷氨酸受體 (mGluR) 屬于C 族G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），分為共三型八個(gè)亞型，其參與整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié), 而以該族GPCRs作為藥物靶點(diǎn)的探索長期以都是熱門的研究對象 。mGluR5 屬于I型mGluRs，富含在大腦的特定區(qū)域，對神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后反應(yīng)以及神經(jīng)遞質(zhì)釋放起重要的調(diào)節(jié)作用，近年來受到高度關(guān)注，被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力的藥物作用靶點(diǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病是我們公司熱切關(guān)注的另一研究領(lǐng)域，mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有潛在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮癥、抑郁癥、脆性X綜合征以及藥物成癮的可能性。
目前已上市的絕大部分傳統(tǒng)小分子藥物是作用在蛋白的正位（orthosteric site）活性點(diǎn)，通過與內(nèi)源性配體競爭而發(fā)揮作用。而變構(gòu)調(diào)節(jié)劑則作用在蛋白的別位(allostericsite), 是非競爭性的藥物。所以，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對靶蛋白活性的調(diào)控并不是簡單的“開啟”和“關(guān)閉”這樣的二元調(diào)節(jié)方式，而是調(diào)光開關(guān)式的作用，即在調(diào)節(jié)蛋白的活化或去活化強(qiáng)度的同時(shí)，仍然保留機(jī)體本身對原始蛋白功能的控制。變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為一類可以口服的小分子治療藥物，尤其適合于像mGluR5C 族G 蛋白偶聯(lián)受體類的靶標(biāo)。
我們至今已開發(fā)了一系列的mGluR5受體的變構(gòu)功能抑制劑。目前已有的數(shù)據(jù)顯示，這些全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物具有很好成藥性包括很強(qiáng)的生物活性、高度選擇性和良好的臨床前藥效。對于諸多的受到mGluR5受體異常作用影響的CNS系統(tǒng)疾病而言，這些化合物有望成為全球第一(First-in-Class)或全球最佳（Best-in-Class）全新作用機(jī)制的治療創(chuàng)新藥。
目前華領(lǐng)醫(yī)藥已經(jīng)申請6件發(fā)明專利申請（4件PCT，2件中國專利），其中1件PCT申請已經(jīng)進(jìn)入15個(gè)國家和地區(qū)。
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